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La diabetes altera la actividad de las células madre óseas e inhibe la reparación de fracturas
Las fracturas óseas en modelos experimentales diabéticos sanan mejor en presencia de una proteína que estimula la actividad de las células madre esqueléticas, según revela un estudio realizado por investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford, en Palo Alto, California, Estados Unidos, y publicado en 'Science Translational Medicine'.
La proteína contrarresta una disminución en la actividad de las células madre que los investigadores observaron tanto en modelos de ratón de diabetes como en muestras de hueso de pacientes diabéticos que habían sido sometidos a reemplazos articulares. Los autores esperan que el descubrimiento lleve a maneras de ayudar a las personas con diabetes a que curen más eficientemente los huesos rotos.
"Hemos descubierto la razón por la cual algunos pacientes con diabetes no se curan bien de las fracturas y hemos encontrado una solución que puede aplicarse localmente durante la cirugía para reparar la ruptura", afirma el director del Instituto de Stanford de Biología de Células Madre y Medicina Regenerativa, Michael Longaker. "La diabetes está desenfrenada en todo el mundo y cualquier mejora en la capacidad de las personas afectadas para curar las fracturas podría tener un efecto enormemente positivo en su calidad de vida", añade.
La diabetes mellitus es una enfermedad metabólica caracterizada por la incapacidad de producir o de responder adecuadamente a la insulina; afecta a cientos de millones de personas en todo el mundo y su prevalencia está aumentando. Además de causar oscilaciones peligrosas en los niveles de azúcar en la sangre después de las comidas, la enfermedad lleva a muchos otros síntomas debilitantes, como disminución de la capacidad para curar lesiones de tejidos blandos y fracturas del esqueleto, pero se desconoce la razón molecular precisa de esta alteración de la cicatrización ósea.
Longaker, profesor de cirugía plástica y reconstructiva, y los coautores Charles Chan, investigador del Instituto de Células Madre, y Ruth Tevlin, investigadora postdoctoral, se basan en trabajos previos en las que ellos y colegas del laboratorio de la autora Irving Weissman, profesora de Patología y Biología del Desarrollo, identificaron y describieron una población de células en los huesos de ratones que sirven como células madre esqueléticas (SSC, por sus siglas en inglés).
Estas células madre adultas pueden convertirse en todos los componentes del sistema esquelético, incluyendo hueso, cartílago y una parte de la médula ósea conocida como estroma. Posteriormente, estos expertos mostraron que la curación de fracturas en ratones se ve gravemente afectada cuando estas células madre se agotan, un hallazgo que les hizo pensar.
"Queríamos aplicar lo que sabíamos acerca de las células madre esqueléticas al problema de la deficiencia de cicatrización ósea en las personas con diabetes --relata Chan--. ¿La enfermedad afecta a la curación de la fractura de alguna manera modulando la actividad de estas células madre?"
Los investigadores usaron un modelo de ratón de diabetes tipo 2, en el que la enfermedad surge cuando los animales tienen alrededor de cuatro semanas de edad. Antes del desarrollo de la enfermedad, los ratones prediabéticos fueron capaces de curar las fracturas de los huesos de las patas tan eficazmente como los roedores de tipo salvaje, vieron los investigadores.
En contraste, después de que la enfermedad se había manifestado, el hueso reparado era significativamente más débil y menos denso que el hueso en los animales de control. Cuando compararon el número de SSCs en el hueso cicatrizante siete días después de la fractura, encontraron que los roedores diabéticos tenían cantidades significativamente menores de estas células que los animales de control.
Problemas de señalización
Una serie de experimentos descartó una razón sistémica para esta reducción en el número de células madre y confirmó que las células en sí eran totalmente funcionales, lo que dejó solamente un posible problema con las señales que las células estaban recibiendo del ambiente circundante, o del lugar. Cuando Tevlin y sus colegas analizaron ese ambiente, vieron que los animales diabéticos produjeron niveles significativamente más bajos de una familia de proteínas de señalización llamada hedgehog que se sabe que desempeñan un papel crítico en muchos procesos biológicos, como el desarrollo embrionario y la regeneración de tejidos.
Los investigadores colaboraron con el coautor Philip Beachy, profesor de Bioquímica y Biología del Desarrollo, para probar si el bloqueo artificial de la vía de señalización hedgehog podría perjudicar la curación ósea en ratones no diabéticos. De esta forma, encontraron que en los ratones de control expuestos a una molécula que bloqueaba esta vía los huesos recuperados eran más débiles y más frágiles, al igual que en los animales diabéticos.
"Entonces, tuvimos que probar si añadir las proteínas de señalización hedgehog de nuevo en el entorno local en los animales diabéticos restauraba su capacidad para curar las fracturas", explica Longaker. Los investigadores colaboraron con los coautores Fan Yang, profesor asistente de Bioingeniería y Cirugía Ortopédica, y el científico postdoctoral Xinming Tong, para diseñar un hidrogel biológicamente amigable en el que se incrustaran las proteínas de señalización hedgehog y se aplicó directamente el gel al sitio de fractura. "Y estos animales sanaron como los ratones normales", subraya Longaker.
Por último, el equipo contactó con el coautor Stuart Goodman, profesor de Cirugía Ortopédica, para obtener muestras de hueso de pacientes con diabetes que fueron sometidos a reemplazo de articulaciones para la osteoartritis. Compararon la expresión de importantes proteínas para la vía de señalización hedgehog de estas muestras con otras obtenidas de pacientes no diabéticos.
Normalmente este tejido sería descartado por el cirujano, pero en este caso contenía pistas importantes. "Lo que vimos en estas muestras humanas fue un reflejo de lo que vimos en los ratones --subraya Chan--. Los huesos de los pacientes diabéticos mostraron una reducción significativa de la expresión de estas importantes proteínas de señalización".
Longaker, Chan y Tevlin creen que la inhibición de la vía de señalización hedgehog surge de la inflamación asociada a la diabetes que causa altos niveles de una molécula llamada factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa). Se sabe que los niveles de TNF-alfa son elevados en pacientes con diabetes y los investigadores observaron un aumento correspondiente en sus modelos de ratón de la enfermedad.
También descubrieron que estos niveles aumentados de TNF-alfa inhibían la expresión de algunos miembros de la familia hedgehog. Sin embargo, la inhibición directa de toda la actividad del TNF-alfa podría tener otras consecuencias nefastas para un animal o un paciente humano porque TNF-alfa desempeña muchos papeles biológicos importantes.
"Hemos ideado una estrategia factible para revertir una patología específica del tejido --la incapacidad para curar las fracturas esqueléticas eficientemente-- en una enfermedad metabólica compleja como la diabetes mediante la aplicación local de un compuesto para estimular la actividad de las células madre adultas", resume Longaker.
La proteína contrarresta una disminución en la actividad de las células madre que los investigadores observaron tanto en modelos de ratón de diabetes como en muestras de hueso de pacientes diabéticos que habían sido sometidos a reemplazos articulares. Los autores esperan que el descubrimiento lleve a maneras de ayudar a las personas con diabetes a que curen más eficientemente los huesos rotos.
"Hemos descubierto la razón por la cual algunos pacientes con diabetes no se curan bien de las fracturas y hemos encontrado una solución que puede aplicarse localmente durante la cirugía para reparar la ruptura", afirma el director del Instituto de Stanford de Biología de Células Madre y Medicina Regenerativa, Michael Longaker. "La diabetes está desenfrenada en todo el mundo y cualquier mejora en la capacidad de las personas afectadas para curar las fracturas podría tener un efecto enormemente positivo en su calidad de vida", añade.
La diabetes mellitus es una enfermedad metabólica caracterizada por la incapacidad de producir o de responder adecuadamente a la insulina; afecta a cientos de millones de personas en todo el mundo y su prevalencia está aumentando. Además de causar oscilaciones peligrosas en los niveles de azúcar en la sangre después de las comidas, la enfermedad lleva a muchos otros síntomas debilitantes, como disminución de la capacidad para curar lesiones de tejidos blandos y fracturas del esqueleto, pero se desconoce la razón molecular precisa de esta alteración de la cicatrización ósea.
Longaker, profesor de cirugía plástica y reconstructiva, y los coautores Charles Chan, investigador del Instituto de Células Madre, y Ruth Tevlin, investigadora postdoctoral, se basan en trabajos previos en las que ellos y colegas del laboratorio de la autora Irving Weissman, profesora de Patología y Biología del Desarrollo, identificaron y describieron una población de células en los huesos de ratones que sirven como células madre esqueléticas (SSC, por sus siglas en inglés).
Estas células madre adultas pueden convertirse en todos los componentes del sistema esquelético, incluyendo hueso, cartílago y una parte de la médula ósea conocida como estroma. Posteriormente, estos expertos mostraron que la curación de fracturas en ratones se ve gravemente afectada cuando estas células madre se agotan, un hallazgo que les hizo pensar.
"Queríamos aplicar lo que sabíamos acerca de las células madre esqueléticas al problema de la deficiencia de cicatrización ósea en las personas con diabetes --relata Chan--. ¿La enfermedad afecta a la curación de la fractura de alguna manera modulando la actividad de estas células madre?"
Los investigadores usaron un modelo de ratón de diabetes tipo 2, en el que la enfermedad surge cuando los animales tienen alrededor de cuatro semanas de edad. Antes del desarrollo de la enfermedad, los ratones prediabéticos fueron capaces de curar las fracturas de los huesos de las patas tan eficazmente como los roedores de tipo salvaje, vieron los investigadores.
En contraste, después de que la enfermedad se había manifestado, el hueso reparado era significativamente más débil y menos denso que el hueso en los animales de control. Cuando compararon el número de SSCs en el hueso cicatrizante siete días después de la fractura, encontraron que los roedores diabéticos tenían cantidades significativamente menores de estas células que los animales de control.
Problemas de señalización
Una serie de experimentos descartó una razón sistémica para esta reducción en el número de células madre y confirmó que las células en sí eran totalmente funcionales, lo que dejó solamente un posible problema con las señales que las células estaban recibiendo del ambiente circundante, o del lugar. Cuando Tevlin y sus colegas analizaron ese ambiente, vieron que los animales diabéticos produjeron niveles significativamente más bajos de una familia de proteínas de señalización llamada hedgehog que se sabe que desempeñan un papel crítico en muchos procesos biológicos, como el desarrollo embrionario y la regeneración de tejidos.
Los investigadores colaboraron con el coautor Philip Beachy, profesor de Bioquímica y Biología del Desarrollo, para probar si el bloqueo artificial de la vía de señalización hedgehog podría perjudicar la curación ósea en ratones no diabéticos. De esta forma, encontraron que en los ratones de control expuestos a una molécula que bloqueaba esta vía los huesos recuperados eran más débiles y más frágiles, al igual que en los animales diabéticos.
"Entonces, tuvimos que probar si añadir las proteínas de señalización hedgehog de nuevo en el entorno local en los animales diabéticos restauraba su capacidad para curar las fracturas", explica Longaker. Los investigadores colaboraron con los coautores Fan Yang, profesor asistente de Bioingeniería y Cirugía Ortopédica, y el científico postdoctoral Xinming Tong, para diseñar un hidrogel biológicamente amigable en el que se incrustaran las proteínas de señalización hedgehog y se aplicó directamente el gel al sitio de fractura. "Y estos animales sanaron como los ratones normales", subraya Longaker.
Por último, el equipo contactó con el coautor Stuart Goodman, profesor de Cirugía Ortopédica, para obtener muestras de hueso de pacientes con diabetes que fueron sometidos a reemplazo de articulaciones para la osteoartritis. Compararon la expresión de importantes proteínas para la vía de señalización hedgehog de estas muestras con otras obtenidas de pacientes no diabéticos.
Normalmente este tejido sería descartado por el cirujano, pero en este caso contenía pistas importantes. "Lo que vimos en estas muestras humanas fue un reflejo de lo que vimos en los ratones --subraya Chan--. Los huesos de los pacientes diabéticos mostraron una reducción significativa de la expresión de estas importantes proteínas de señalización".
Longaker, Chan y Tevlin creen que la inhibición de la vía de señalización hedgehog surge de la inflamación asociada a la diabetes que causa altos niveles de una molécula llamada factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa). Se sabe que los niveles de TNF-alfa son elevados en pacientes con diabetes y los investigadores observaron un aumento correspondiente en sus modelos de ratón de la enfermedad.
También descubrieron que estos niveles aumentados de TNF-alfa inhibían la expresión de algunos miembros de la familia hedgehog. Sin embargo, la inhibición directa de toda la actividad del TNF-alfa podría tener otras consecuencias nefastas para un animal o un paciente humano porque TNF-alfa desempeña muchos papeles biológicos importantes.
"Hemos ideado una estrategia factible para revertir una patología específica del tejido --la incapacidad para curar las fracturas esqueléticas eficientemente-- en una enfermedad metabólica compleja como la diabetes mediante la aplicación local de un compuesto para estimular la actividad de las células madre adultas", resume Longaker.
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Co-Autor de Vivir con Diabetes: El poder de la comunidad online, parte de los ingresos se destinan a financiar el foro de diabetes y mantener la comunidad online activa.
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