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Diabetes y nefropatía diabética
La diabetes mellitus (DM) es una epidemia creciente y es la causa más común de enfermedad renal crónica (ERC) y de insuficiencia renal. La nefropatía diabética afecta aproximadamente al 20 a 40% de los diabéticos y es una de las complicaciones más comunes de la DM. La detección de la nefropatía diabética junto con la intervención precoz es fundamental para dilatar su progresión, acompañando al adecuado control glucémico.
Dada la creciente población afectada actualmente por la DM, y por lo tanto por la nefropatía, es muy importante el conocer el uso seguro de los diversos hipoglucemiantes en los pacientes con nefropatía. Por otra parte, es esencial tratar de modificar los factores de riesgo de la enfermedad cardiovascular. En general, el conocimiento sobre la prevención y el manejo de la nefropatía diabética junto con otros aspectos de la atención de la DM es parte de la atención integral de cualquier paciente diabético.
Revisión
Recomendaciones para la detección de la nefropatía en los diabéticos
Los estudios para la detección de la nefropatía en los pacientes con DM deben hacerse anualmente. En las personas con DM tipo 1 (DM1), el cribado de la nefropatía debe comenzar 5 años después de ese diagnóstico, ya que el momento de su inicio es conocido y las complicaciones microvasculares tardan unos 5 años en desarrollarse. En cambio, en los pacientes con DM tipo 2 (DM12), el cribado debe comenzar al hacer el diagnóstico de DM ya que a menudo el comienzo de este tipo de DM se desconoce.
La nefropatía diabética se puede detectar midiendo la albuminuria o la creatininemia; ambas pruebas deben realizarse como mínimo 1 vez por año; aquellos con niveles anormales deben repetir los análisis con más frecuencia. Generalmente, en la primera etapa de la nefropatía aparece la albúmina urinaria elevada, lo que predice el desarrollo de la ERC y una disminución gradual del índice de filtrado glomerular (IFG). Sin embargo, algunos individuos con ERC no presentan albuminuria elevada inicial. Por lo tanto, es importante realizar las pruebas de detección sanguíneas y urinarias correspondientes. Estos análisis permiten identificar más casos de nefropatía que el uso de cualquiera de las pruebas solas.
La relación albúmina-creatinina urinaria se puede medir en una muestra de orina aislada o en la orina de 4 o 24 horas. La microalbuminuria se define como >30 mg/g de creatinina o 30 mg en 24 horas. La macroalbuminuria clínica se define como >300 mg/g de creatinina o 300 mg en 24 horas. Un valor anormal debe ser confirmado en al menos otra muestra adicional de orina, en un período de 6 meses. Recientemente se han introducido los términos “albuminuria moderadamente aumentada" y "albuminuria gravemente aumentada”.
El aumento de la excreción de albúmina no solo es un marcador de enfermedad renal diabética precoz sino también de un mayor riesgo de enfermedad macrovascular. Es necesario considerar otras causas de proteinuria como la infección, el ejercicio vigoroso, la hipertensión, la insuficiencia cardíaca y la hematuria. La creatininemia sirve para estimar el IFG y, por tanto, el grado de ERC.
"En un individuo que presenta nefropatía pero no retinopatía deben investigarse otras causas"
También se debe considerar que el desarrollo de la nefropatía puede no estar relacionado con la propia diabetes. En los pacientes con DM1, la aparición de retinopatía suele preceder al desarrollo de la nefropatía. En un individuo que presenta nefropatía pero no retinopatía deben investigarse otras causas. Cuando la causa es incierta, el paciente debe ser derivado a un nefrólogo. Los nefrólogos también pueden ayudar a tratar las complicaciones de la progresión de la enfermedad renal, como la hipertensión de difícil control, la hiperpotasemia y la progresión rápida.
Control glucémico en la enfermedad renal crónica
El control glucémico es esencial para retrasar la aparición de las complicaciones de la DM, y puede ser un reto aún para los médicos más experimentados. El control de la glucemia en los pacientes con ERC añade otro nivel de complejidad. Se requiere un conocimiento detallado de cuáles son los medicamentos que pueden ser utilizados con seguridad y cómo la enfermedad renal afecta el metabolismo de estos medicamentos. Por otra parte, en cada paciente se debe establecer la glucemia objetivo, reconociendo que puede ser difícil interpretar los datos en presencia de enfermedad renal.
Objetivo glucémico para alcanzar una A1c ~7,0%
El control glucémico es esencial para retrasar o prevenir la nefropatía. En general, la A1c objetivo recomendada por la American Diabetes Association (ADA) para el control de la diabetes es ≤7%. Para ciertas poblaciones, la ADA recomienda cifras más elevadas (<8%) o más estrictas (<6,5%).
La American Association of Clinical Endocrinologists sugiere un objetivo de la A1c ≤6,5% en los pacientes que tienen riesgo bajo de hipoglucemia, pero también reconoce que los objetivos deben ser individualizados.
El 2007, la guía de la Kidney Disease Outcomes Quality Initiative para la Diabetes y la ERC aprueban una A1c objetivo <7,0%, pero un vez actualizada la guía en 2012, la recomendación es ~7,0%.
Para la DM1, muchos estudios muestran que el desarrollo de microalbuminuria se asocia con un mal control glucémico. En el Diabetes Control and Complications Trial (DCCT), el tratamiento intensivo de los pacientes con DM1 (A1c media 9,1% vs. 7,2%) redujo la aparición de microalbuminuria en un 34% en el grupo de prevención primaria y un 43% en el de intervención secundaria (pacientes con complicaciones al principio del estudio); también se observó la reducción del riesgo de progresión a la albuminuria clínica.
Para evaluar si la reducción del riesgo de nefropatía diabética persiste a largo plazo la European Diploma in Intensive Care Medicine demostró que en el grupo intensivo inicial hubo menos casos de microalbuminuria nueva y de progresión a la albuminuria. En este estudio de seguimiento a largo plazo de los grupos del trabajo original DCCT, se demostró que el tratamiento intensivo resultó en una disminución significativa del desarrollo de IFG <60 ml/min/1,73 m2.
En los pacientes con DM2, los estudios de Kumamoto, el UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) y el Veterans Affairs Cooperative mostraron que con el control glucémico intensivo se redujo la nefropatía de reciente comienzo y la progresión de la nefropatía.
Una revisión sistemática y un metaanálisis de 7 ensayos evaluó el control intensivo de la glucosa en los puntos finales relacionados con el riñón en pacientes con DM2 y halló menor riesgo de desarrollar microalbuminuria y macroalbuminuria. Los grupos de control intensivo tuvieron una mediana de A1c que del 6,4 al 7,4%. La diferencia de A1c entre los grupos de control intensivo y los grupos control fue del 0,6 al 2,3%; 4 de los estudios demostraron una diferencia de A1c >1%. El análisis también comprobó que no hubo beneficios en cuanto a la duplicación de la creatinina sérica, el desarrollo de nefropatía terminal o la muerte relacionada con la enfermedad renal.
El estudio ACCORD mostró mayor riesgo de hipoglucemia y mortalidad en los pacientes con DM2 tratados con un control intensivo de la glucosa (A1c media 6,4% vs. 7,5%), sin ningún tipo de reducción del riesgo de enfermedades cardiovasculares. El aumento de la mortalidad no pudo ser atribuido a la hipoglucemia. En el ensayo ADVANCE, el control más intensivo de la glucemia (A1c 6,5% vs. 7,3%) no mostró reducción de las enfermedades cardiovasculares. Sin embargo, el grupo intensivo tuvo una reducción de la nefropatía del 21%. El estudio Veterans Affairs Diabetes Trial (grupo intensivo con A1c 6,9% vs. 8,4%) tampoco halló ningún beneficio en el riesgo de enfermedad cardiovascular con el estricto control de la glucosa.
Los datos muestran claramente que la reducción de la A1c conduce a un beneficio en lo que respecta a la nefropatía. Los beneficios de la reducción de la A1c también se ven en las tasas de retinopatía y neuropatía. Sin embargo, el efecto de reducir la A1c es mucho menor en lo que respecta a la enfermedad macrovascular. Por lo tanto, es razonable que una A1c objetivo ~7,0% ofrezca un riesgo óptimo con mayor beneficio para la relación que un objetivo A1c considerablemente menor.
Objetivo glucémico en la enfermedad renal crónica
Los niveles bajos de A1c se asocian con mayor riesgo de hipoglucemia, por lo que se requiere adaptar las A1c objetivo parra cada paciente. Las consecuencias de la hipoglucemia, que a su vez puede causar lesiones, infarto de miocardio, convulsiones, accidente cerebrovascular o muerte, son mayores en los pacientes frágiles y los ancianos, con hábitos alimenticios irregulares, tratados con insulina y sulfonilureas, y con ERC. Para aquellos con una esperanza de vida más corta, antecedentes de hipoglucemia grave o hipoglucemia asintomática, ERC y niños, las cifras objetivo para la A1c deben ser más elevadas.
La Controversies Conference on Diabetic Kidney Disease (DKD) (Conferencia sobre las Controversias en la Enfermedad Renal Diabética), contenida en la guía KDIGO abordó una serie de cuestiones relacionadas con la nefropatía diabética, incluyendo los objetivos adecuados del control glucémico. Hay datos y ensayos suficientes en relación con el objetivo ideal de la glucemia en los pacientes con ERC en los estadios ≥3.
Un estudio demostró que los niveles de A1c >9% y <6,5% se asociaron con una mayor mortalidad en presencia de ERC de grado ≥3 no dependiente de diálisis. Los diabéticos con nefropatía terminal se benefician manteniendo su A1c entre 7 y 8%, ya que los niveles de A1c >8% o <7% conllevan riesgos de aumento de muerte global y por causa cardiovascular. Una observación reciente de los pacientes que participan en estudios de investigación y que iniciaron diálisis a menor edad (<60 años) tuvieron peor supervivencia con una A1c >8,5% en comparación con aquellos con una A1c de 6,5 a 7,4%; no hubo diferencia en los pacientes de edad avanzada.
Precisión de la HbA1c
La hemoglobina A1c puede ser inexacta en algunos pacientes con enfermedad renal. Los factores que contribuyen incluyen la anemia por reducción de la vida útil de los glóbulos rojos, la hemólisis y la deficiencia de hierro; puede haber un aumento falso de los niveles por la carbamilación de la hemoglobina y la presencia de acidosis. La fructosamina y la albúmina glicosilada son medidas alternativas disponibles para estimar el control glucémico.
La fructosamina refleja la glicación de múltiples proteínas séricas, mientras que la albúmina glicosilada refleja solo la glicación de la albúmina; ambas proporcionan una estimación del control en las últimas 2 semanas. No está claro si para los diabéticos con ERC su medición es superior a la de la A1c para el control glucémico.
Algunos estudios indican que la albúmina glicosilada es superior a la A1c en los pacientes en diálisis, ya que la A1c tiende a subestimar el control glucémico en los pacientes con nefropatía terminal, pero otros argumentan que la A1c sigue siendo el estándar de oro para estos pacientes.
Tratamiento médico de la nefropatía diabética
El tratamiento médico de la DM está cambiando continuamente a medida que aparecen nuevas terapias y nuevos conocimientos sobre el perfil de seguridad de los medicamentos disponibles.
Insulina
"La disminución de la función renal se asocia con una vida media de la insulina más larga y una disminución de la necesidad de insulina"
Los pacientes con progresión a la enfermedad renal tienen mayor riesgo de hipoglucemia debido a la disminución del clearance de insulina y a algunos medicamentos utilizados para tratar la DM, como así al deterioro de la gluconeogénesis renal debido a la disminución de la masa del riñón. El riñón es responsable de aproximadamente el 30 al 80% de la eliminación de la insulina; la disminución de la función renal se asocia con una vida media de la insulina más larga y una disminución de la necesidad de insulina, coincidiendo con la disminución del IFG.
Todas las preparaciones de insulina disponibles pueden ser utilizadas en los pacientes con ERC, pero no hay asesoramiento sobre la reducción específica de la dosificación de insulina en esos pacientes. Para alcanzar los niveles de glucemia deseados, el tipo de insulina, la dosis y la administración deben adaptarse a cada paciente pero teniendo cuidado de no provocar hipoglucemia.
Un estudio aleatorizado de pacientes hospitalizados tratados con dosis de insulina según el peso del paciente y administradas en bolo a los pacientes con un IFG Los análogos de la insulina de acción prolongada son la glargina y la detemir.
La glargina tiene un inicio de acción a las 2-4 horas, con un pico mínimo y una duración de 20 a 24 horas; por lo general, se a aplica 1 vez/día. Una propiedad única de la glargina es que no tiene un pico claro. La insulina detemir tiene un inicio de acción a las 1-3 horas, con un pequeño pico a las 6-8 horas y una duración de la acción de 18 a 22 horas.
La insulina detemir se dosifica 2 veces/día para dar una cobertura basal adecuada en la DM1; en la DM2, a veces es suficiente administrarla 1vez/día. Existen varias preparaciones de insulinas premezcladas que tienen un porcentaje fijo de insulinas de acción intermedia, rápida o corta. Debido a que contienen 2 insulinas combinadas, poseen dos picos separados. Un ejemplo es la insulina “70/30” que tiene 70% de insulina NPH y 30% insulina regular. Estas presentaciones son convenientes para los pacientes que deben recibir 2 dosis diarias, pero ofrecen menos y más restricciones en la titulación de la insulina. Se debe administrar en horas fijas y el paciente debe ingerir alimentos consistentes.
A veces, la insulina 70/30 es útil en los pacientes que reciben alimentación por sonda durante 12 horas. Toda la insulina es de 100U, y se presenta como 100U/ml. La excepción es la insulina de 500U, la cual tiene 500 unidades de insulina/ml y está solamente disponible como insulina regular.
La elevada concentración de la insulina de 500U altera las propiedades de la insulina regular de manera que su farmacocinética es diferente. Tiene un comienzo de acción similar cercano a los 30 minutos, pero el pico se produce a las 4–8 horas y dura 14–15 horas. Puede administrarse 30 minutos antes de las comidas, en 2-3 dosis diarias, sin usar insulina basal. Generalmente, se utiliza en los pacientes con resistencia grave a la insulina y puede usarse en inyección subcutáneas o en bomba.
Medicamentos orales
Metformina
"La metformina no debe usarse cuando la creatininemia ≥1,5 mg/dl en hombres y ≥1,4 mg/dl en mujeres"
La metformina aumenta la sensibilidad a la insulina y disminuye la gluconeogénesis hepática; en algunos pacientes puede provocar pérdida de peso. Reduce la A1c en un 1,0–2,0%. Los efectos colaterales más comunes son la diarrea, el meteorismo y los calambres. Con su uso prolongado se ha hallado deficiencia de vitamina B12.
La FDA informa que la metformina no debe usarse cuando la creatininemia ≥1,5 mg/dl en los hombres y ≥1,4 mg/dl en las mujeres, o cuando el clearance de creatinina está disminuido en las personas >80 años. Debido a que la metformina se elimina por el riñón, esta recomendación tiene como objetivo reducir el riesgo de acidosis láctica aún en los individuos con un deterioro leve de la función renal. Sin embargo, la incidencia global de acidosis láctica por metformina es muy baja.
Una revisión de 347 trabajos prospectivos y estudios de observación de cohortes, de la base de datos de Cochrane no halló casos de acidosis láctica fatal o no fatal en 70.490 pacientes años luego del tratamiento con metformina o en 55.451 pacientes años bajo tratamiento con otros agentes antihiperglucémicos.
En un estudio que evaluó la acidosis láctica asociada a la metformina en 14 pacientes, se identificaron otras causas de acidosis láctica (por ej., shock clínico o hipoxia tisular), las que se identificaron como la causa principal y no específicamente la metformina; 10 de esos pacientes tuvieron una acumulación de la metformina debido a la creatininemia elevada (3,05-11,8 mg/dl) mientras que 4 pacientes con creatininemias más bajas e IFG todavía reducidos no tuvieron signos de acumulación de metformina.
Dadas las diferencias en la traducción de la creatinina en el clearance de creatinina sobre la base de la edad, el peso y la raza, es razonable guiarse por el IFG y no por la creatininemia sola. Si el IFG estimado (IFGe) es >60 ml/min/1,73 m2, la metformina se puede utilizar sin reducir la dosis. Si el IFGe es ≥45-59 ml/min/1,73 m2, es prudente continuar usando la metformina pero adaptando la dosificación y con un seguimiento más estrecho del estado de la función renal (cada 3 a 6 meses). Si el IFGe es ≥30-44 ml/min/1,73 m2, también hay que tener precaución con la dosificación y no pasar de los 1.000 mg/día o una reducción del 50%, haciendo controles de la función renal cada 3 meses y evitando iniciar la metformina en los pacientes con este nivel de ERC.
La metformina se debe evitar con un IFGe <30 ml/min/1,73 m2. Se recomienda suspender la metformina en presencia de situaciones de hipoxia o disminución aguda de la función renal, como la sepsis o el shock, la hipotensión, el infarto agudo de miocardio, y el uso de medios de contraste radiográfico u otros agentes nefrotóxicos. Este enfoque ha sido aceptado por las diversas sociedades científicas incluyendo KDIGO y ha sido confirmado en estudios adicionales. La DKD-KDIGO propone modificar las recomendaciones de la FDA.
Sulfonilureas
Las sulfonilureas se unen al receptor de sulfonilureas en las células ß pancreáticas y conducen a un aumento de la secreción de insulina. Descienden la A1c en un 1,5 a 2% y pueden causar hipoglucemia. Las sulfonilureas de primera generación se prescriben muy poco. Comúnmente, se utilizan las sulfonilureas de segunda generación como la glipizida, la glimepirida, la gliburida y la gliclazida. Las sulfonilureas disminuyen la A1c en un 1-2%.
Las sulfonilureas y sus metabolitos se eliminan por el riñón, lo que significa que a medida que disminuye el IFG aumenta el riesgo de hipoglucemia. El tratamiento con glimepirida y gliburida de pacientes con un IFG <60 ml/min/1,73 m2 aumenta considerablemente el riesgo de hipoglucemia, debido a la presencia de 2 metabolitos activos que en parte se eliminan por el riñón. La gliburida debe evitarse en los pacientes con un IFGe <60 ml/min/1,73 m2. La glimepirida debe utilizarse con precaución si el IFGe es <60 ml/min/1,73 m2 y está contraindicada en presencia de IFGe <30 ml/min/1,73 m2. Menos del 10% de la glipizida se elimina por vía renal pero igual hay que tener cuidado si el IFGe es <30 ml/min/1,73 m2 debido al riesgo de hipoglucemia.
Glinidas
La nateglinida y la repaglinida así como las sulfonilureas aumentan la secreción de insulina mediante el cierre de un receptor de sulfonilurea y de los canales de K dependientes del ATP en las células ß pancreáticas. Tienen una vida media más corta en comparación con las sulfonilureas. Dan lugar a una liberación de insulina rápida y de corta duración y deben tomarse antes de las comidas. También pueden causar hipoglucemia.
Las glinidas reducen la A1c en un promedio de 0,5 a 1,5%. En la ERC, el metabolito activo de la nateglinida se acumula; la nateglinida no debe utilizarse con un IFGe <60 ml/min/1,73 m2. El metabolito activo de la nateglinida se depura por hemodiálisis, por lo tanto puede ser utilizada en los pacientes sometidos a diálisis. A la inversa, la repaglinida parece ser segura en los individuos con ERC. Sin embargo, es razonable tener precaución en los pacientes con disfunción renal más grave, con IFGe <30 ml/min/1,73 m2, y comenzar con la dosis más baja (0,5 mg) para ir aumentando lentamente.
Tiazolidinadionas
Las tiazolidinadionas (pioglitazona, rosiglitazona) aumentan la sensibilidad a la insulina al actuar como agonistas de los PPAR (receptores activados por el proliferador de peroxidasa). No causan hipoglucemia y disminuyen la A1c entre un 0,5 y un 1,4%. Son metabolizadas por el hígado y pueden ser utilizadas en la ERC.
Sin embargo, un efecto secundario importante limitante es la retención de líquidos y no deben ser utilizadas en la insuficiencia cardiaca avanzada. Esto también hace que su uso se vea limitado en la ERC, en particular el pacientes está en diálisis. Estos fármacos han sido relacionados con un aumento de las tasas de fractura y pérdida ósea, por lo tanto su uso debe ser considerado en los pacientes con enfermedad ósea subyacente (como la osteodistrofia renal). Ante cualquier grado de ERC es necesario ajustar las dosis.
En septiembre de 2010, la FDA restringió el uso de la rosiglitazona porque algunos estudios la relacionaron con mayor un número más elevado de eventos cardiovasculares pero en 2014, luego de otras investigaciones, estas restricciones fueron levantadas.
Se ha planteado que existe una asociación entre la pioglitazona y el cáncer de vejiga, pero esto no ha podido ser confirmado en las investigaciones pertinentes. Recientemente, un análisis combinado de varias poblaciones tampoco halló ninguna asociación entre las tiazolidinadionas y el cáncer de vejiga.
Inhibidores de la α-glucosidasa
Los inhibidores de la α-glucosidasa (acarbosa, miglitol) disminuyen la ruptura de los oligosacáridos y los disacáridos en el intestino delgado, disminuyendo la ingesta de hidratos de carbono y retrasando la absorción de glucosa después de la comida. El efecto secundario más importante es la distensión abdominal, la flatulencia y los calambres abdominales. Normalmente consiguen disminuir la A1c en 0,5 a 0,8% y en general no modifican el peso.
La acarbosa se absorbe muy poco; en la orina solo aparece <2% del fármaco y sus metabolitos activos. Si la función renal está reducida, los niveles séricos de acarbosa y sus metabolitos son significativamente más elevados. El miglitol tiene mayor absorción sistémica y >95% se excreta por la orina. Se recomienda evitar su uso en los pacientes con un IFG <25 ml/min/1,73 m2. Por otra parte, no se han hecho estudios sobre su administración a largo plazo en pacientes con una creatinina >2 mg/dl, por lo que su uso debe ser evitado en estos pacientes.
Inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4
Los inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP 4) disminuyen la descomposición de las hormonas incretinas, como la GLP-1, y son la sitagliptina, la saxagliptina, la linagliptina y la alogliptina. Estos medicamentos no modifican el peso y disminuyen la A1c en un 0,5 a 0,8%.
Aproximadamente el 80% de la sitagliptina se elimina por el riñón. Con un IFGe ≥30 a <50 ml/min/1,73 m2 se debe usar la dosis de 50 mg, 1 vez/día, mientras que con un IFGe <30 ml/min/1,73 m2 se aconseja utilizar la dosis de 25 mg, 1 vez/día.
La saxagliptina también necesita ser reducida a 2,5 mg/día si el IFGe es ≤50 ml/min/1,73 m2; por el contrario, la dosis estándar para un IFGe >50 ml/min/1,73 m2 es 2,5 o 5 mg/día. Solo una pequeña cantidad de linagliptina se elimina por la orina; por lo tanto, aunque el IFG esté reducido, no es necesario ajustar las dosis. Si el IFGe es <60 ml/min/ ,73 m2, la dosis de alogliptina también necesita ser ajustada, partiendo de una dosis basal de 25 mg/día, a 12,5 mg/día. Si el IFGe es <30 ml/min/,73 m2, la dosis debe ser 6,25 mg/día.
Inhibidores del cotransportador sodio-glucosa 2 (SGLT2)
Los inhibidores del SGLT2 reducen la absorción de la glucosa a nivel renal, provocando un aumento de la excreción de glucosa y una reducción de la A1c de 0,9–1,0%. La glucosuria aumentada puede provocar una pérdida de peso de hasta 5 kg en 1 año. Debido al aumento de los eventos adversos relacionados con la contracción del volumen cardiovascular, en los pacientes con un IFGe de 45 a <60 ml/min/1,73 m2, la canagliflozina no debe administrarse en dosis >100 mg, 1 vez/día. Por otra parte, tampoco debe utilizarse si el IFGe es Otros medicamentos subcutáneos
Agonistas de los receptores del péptido símil glucagón 1 (GLP-1)
La exenatida (de liberación prolongada y regular) y la liraglutida son medicamentos inyectables que imitan a las hormonas intestinales conocidas como incretinas, que conducen a la liberación de insulina, y retardan la secreción de glucagón y el vaciamiento gástrico. Están aprobadas por la FDA para ser utilizadas con la metformina y/o las sulfonilureas, aunque en la práctica también se utilizan con insulina.
Contribuyen a la saciedad central reduciendo así el apetito y, a menudo, también el peso. La disminución media de la A1c es de 0,5-1,0%. Ambos agentes se han asociado con pancreatitis, mientras que la náusea es un efecto secundario común que puede limitar su uso. Por otra parte, en estudios en animales, la liraglutida se ha asociado al desarrollo de tumores tiroideos de células C y por lo tanto no debe prescribirse a pacientes con riesgo de cáncer medular de tiroides. La exenatida se administra 2 veces/día y la liraglutida, 1 vez/día; la exenatida de liberación prolongada se aplica 1 vez/semana. La albiglutida y la dulaglutida son otros agonistas del receptor de GLP-1 que también se pueden dosificarse 1 vez/semanal.
La eliminación de la exenatida disminuye a medida que el IFG es más bajo. Por otra parte, en un caso clínico de un paciente con insuficiencia renal y ERC, el uso de la exenatida produjo un aumento de la creatininemia que se resolvió al suspender el medicamento. La FDA informó casos de insuficiencia renal aguda asociados al uso de la exenatida y recomienda que sea utilizada con precaución en los pacientes con un IFGe de 30-50 ml/min/1,73 m2 y no utilizada si dicho índice es Estrategias para el control de la glucemia y otros factores de riesgo
El objetivo principal de optimizar el control glucémico para reducir el desarrollo de las complicaciones microvasculares y macrovasculares es universal. El régimen de medicación se hace según la comodidad del paciente y el médico y debe ser personalizado, sobre todo por los cambios de la función renal. Comúnmente, para aquellos que necesitan insulina, se utilizan las inyecciones diarias múltiples, a un promedio de 4/día.
La aproximación más cercana a la secreción de insulina fisiológica que se puede lograr es mediante la infusión subcutánea continua con una bomba de insulina. En la bomba se utiliza un solo tipo de insulina, como un análogo de acción rápida, que sirve como bolo basal e insulina de corrección. Las bombas de insulina requieren la vigilancia por parte del paciente y su uso debe ser supervisado por el endocrinólogo y educadores experimentados.
Existen sistemas de monitoreo continuo de la glucosa que permiten medir la glucemia en forma continuada: se inserta un pequeño catéter de plástico por vía subcutánea y se mide la glucosa cada 5 minutos. Los pacientes pueden ver esto en tiempo real y detectar los aumentos o disminuciones de la glucosa El beneficio adicional es que las alarmas de las lecturas altas y bajas pueden ser ajustadas.
Además del control de la glucemia, hay que aconsejar un enfoque integral del cuidado del paciente. Para el control del peso, son importantes la modificación del comportamiento y las modificaciones del estilo de vida, el mejoramiento de la nutrición, la modificación de la ingesta alimentaria y el monitoreo de la glucemia.
Para el tratamiento de la nefropatía es necesario hacer modificaciones adecuadas, con el consejo del nefrólogo. También se debe hacer el control de la presión arterial. En sí misma, la DM es una causa importante de enfermedades cardiovasculares y los individuos con ERC suelen morir por enfermedades cardiovasculares, siendo las mismas la principal causa de muerte en esta población. La presencia de microalbuminuria, albuminuria y disminución del IFG son conocidos predictores de enfermedad cardiovascular.
La combinación de DM y ERC es especialmente potente en cuanto al riesgo de enfermedad cardiovascular, lo que requiere un control muy estrecho de los factores de riesgo. Además se debe abordar el control de la hipertensión, la dislipidemia y el peso. La nutrición representa un papel importante en los diabéticos con enfermedad renal; debe haber un equilibrio de los diferentes factores dietéticos, incluyendo el Na, el K y el P, mientras que también se debe controlar la ingesta de proteínas, hidratos de carbono y grasas poco saludables.
En general, en los pacientes con sobrepeso y obesidad se recomienda bajar de peso y aumentar el ejercicio, teniendo en cuenta la necesidad de hacer pruebas de estrés cardiaco. Es útil recurrir a un dietista con experiencia y a un educador de diabetes certificado para seguir adecuadamente una dieta segura, el plan de ejercicios y alcanzar el peso objetivo. La DKD-KDIGO aborda algunas de las cuestiones referidas al manejo de la nefropatía diabética, incluido el manejo de la dislipidemia y el control de la presión arterial. La American Association of Diabetes también hace recomendaciones sobre el manejo de la presión arterial y la dislipidemia.
Tratamiento médico en los pacientes en diálisis y postrasplante
Hay unos pocos agentes orales que pueden ser utilizados con seguridad en los pacientes en diálisis, sobre todo si la DM es bastante leve. Sin embargo, la mayoría de los otros pacientes va a necesitar insulina para el control glucémico. Los pacientes en hemodiálisis pueden tener diferentes tasas de eliminación de la insulina, la que puede estar afectada por la diálisis. Los autores han hecho el control continuo de la glucosa en pacientes en hemodiálisis y comprobaron que las respuestas glucémicas son bastante idiosincrásicas por lo que consideran que los regímenes de insulina deben ser personalizados, para evitar tanto la hiper como la hipoglucemia durante y después de la hemodiálisis.
Los pacientes en diálisis peritoneal están expuestos a grandes cantidades de glucosa en el líquido de diálisis, lo que puede llevar a la hiperglucemia no controlada. En los pacientes en diálisis peritoneal continua es mejor utilizar la insulina en un régimen estándar o en bolo. Sin embargo, si se usa un ciclador nocturno de diálisis peritoneal, para cubrir mejor el aumento de la carga de glucosa puede ser mejor utilizar una combinación de insulinas con dosis fijas, como las insulinas 70/30 o 75/25, administrada al comienzo de la diálisis peritoneal. A menudo, el nefrólogo a cargo de la diálisis peritoneal modifica la concentración de glucosa del líquido de diálisis de acuerdo a la necesidad de mayor o menor remoción de líquido y esos cambios deben ser coordinados con el endocrinólogo para que las dosis de insulina puedan ser cambiadas en forma apropiada.
En el período inmediato posterior al trasplante, el control glucémico puede declinar en forma aguda debido a la iniciación del tratamiento anti rechazo (glucocorticoides, inhibidores de la calcineurina, sirolimus) y al aumento de la resistencia a la insulina. Por otra parte, los pacientes pueden experimentar otras fluctuaciones en sus rutinas diarias como los ajustes en la dieta, la actividad y los medicamentos. Debido a que hay muchas variables presentes, el control glucémico puede fluctuar bastante, lo que requiere el control estricto de la glucemia y el ajuste de los medicamentos.
Conclusiones
El manejo de los pacientes con DM y nefropatía necesita tener en cuenta varios aspectos. Es importante el control personalizado de la glucemia para alcanzar el control necesario para reducir las complicaciones, pero en forma segura, de manera monitoreada.
La detección del desarrollo de nefropatía debe hacerse en forma regular para identificar la microalbuminuria o las reducciones del IFG, como así establecer un régimen personalizado.
La prevención y el tratamiento de la nefropatía diabética y otras complicaciones necesitan un abordaje multifactorial con la intervención de diabetólogos, nefrólogos, dietistas, educadores de diabetes y otros especialistas en complicaciones de la diabetes, para brindar un programa de atención multifacética y poder reducir la progresión de la enfermedad.
Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti
Dada la creciente población afectada actualmente por la DM, y por lo tanto por la nefropatía, es muy importante el conocer el uso seguro de los diversos hipoglucemiantes en los pacientes con nefropatía. Por otra parte, es esencial tratar de modificar los factores de riesgo de la enfermedad cardiovascular. En general, el conocimiento sobre la prevención y el manejo de la nefropatía diabética junto con otros aspectos de la atención de la DM es parte de la atención integral de cualquier paciente diabético.
Revisión
Recomendaciones para la detección de la nefropatía en los diabéticos
Los estudios para la detección de la nefropatía en los pacientes con DM deben hacerse anualmente. En las personas con DM tipo 1 (DM1), el cribado de la nefropatía debe comenzar 5 años después de ese diagnóstico, ya que el momento de su inicio es conocido y las complicaciones microvasculares tardan unos 5 años en desarrollarse. En cambio, en los pacientes con DM tipo 2 (DM12), el cribado debe comenzar al hacer el diagnóstico de DM ya que a menudo el comienzo de este tipo de DM se desconoce.
La nefropatía diabética se puede detectar midiendo la albuminuria o la creatininemia; ambas pruebas deben realizarse como mínimo 1 vez por año; aquellos con niveles anormales deben repetir los análisis con más frecuencia. Generalmente, en la primera etapa de la nefropatía aparece la albúmina urinaria elevada, lo que predice el desarrollo de la ERC y una disminución gradual del índice de filtrado glomerular (IFG). Sin embargo, algunos individuos con ERC no presentan albuminuria elevada inicial. Por lo tanto, es importante realizar las pruebas de detección sanguíneas y urinarias correspondientes. Estos análisis permiten identificar más casos de nefropatía que el uso de cualquiera de las pruebas solas.
La relación albúmina-creatinina urinaria se puede medir en una muestra de orina aislada o en la orina de 4 o 24 horas. La microalbuminuria se define como >30 mg/g de creatinina o 30 mg en 24 horas. La macroalbuminuria clínica se define como >300 mg/g de creatinina o 300 mg en 24 horas. Un valor anormal debe ser confirmado en al menos otra muestra adicional de orina, en un período de 6 meses. Recientemente se han introducido los términos “albuminuria moderadamente aumentada" y "albuminuria gravemente aumentada”.
El aumento de la excreción de albúmina no solo es un marcador de enfermedad renal diabética precoz sino también de un mayor riesgo de enfermedad macrovascular. Es necesario considerar otras causas de proteinuria como la infección, el ejercicio vigoroso, la hipertensión, la insuficiencia cardíaca y la hematuria. La creatininemia sirve para estimar el IFG y, por tanto, el grado de ERC.
"En un individuo que presenta nefropatía pero no retinopatía deben investigarse otras causas"
También se debe considerar que el desarrollo de la nefropatía puede no estar relacionado con la propia diabetes. En los pacientes con DM1, la aparición de retinopatía suele preceder al desarrollo de la nefropatía. En un individuo que presenta nefropatía pero no retinopatía deben investigarse otras causas. Cuando la causa es incierta, el paciente debe ser derivado a un nefrólogo. Los nefrólogos también pueden ayudar a tratar las complicaciones de la progresión de la enfermedad renal, como la hipertensión de difícil control, la hiperpotasemia y la progresión rápida.
Control glucémico en la enfermedad renal crónica
El control glucémico es esencial para retrasar la aparición de las complicaciones de la DM, y puede ser un reto aún para los médicos más experimentados. El control de la glucemia en los pacientes con ERC añade otro nivel de complejidad. Se requiere un conocimiento detallado de cuáles son los medicamentos que pueden ser utilizados con seguridad y cómo la enfermedad renal afecta el metabolismo de estos medicamentos. Por otra parte, en cada paciente se debe establecer la glucemia objetivo, reconociendo que puede ser difícil interpretar los datos en presencia de enfermedad renal.
Objetivo glucémico para alcanzar una A1c ~7,0%
El control glucémico es esencial para retrasar o prevenir la nefropatía. En general, la A1c objetivo recomendada por la American Diabetes Association (ADA) para el control de la diabetes es ≤7%. Para ciertas poblaciones, la ADA recomienda cifras más elevadas (<8%) o más estrictas (<6,5%).
La American Association of Clinical Endocrinologists sugiere un objetivo de la A1c ≤6,5% en los pacientes que tienen riesgo bajo de hipoglucemia, pero también reconoce que los objetivos deben ser individualizados.
El 2007, la guía de la Kidney Disease Outcomes Quality Initiative para la Diabetes y la ERC aprueban una A1c objetivo <7,0%, pero un vez actualizada la guía en 2012, la recomendación es ~7,0%.
Para la DM1, muchos estudios muestran que el desarrollo de microalbuminuria se asocia con un mal control glucémico. En el Diabetes Control and Complications Trial (DCCT), el tratamiento intensivo de los pacientes con DM1 (A1c media 9,1% vs. 7,2%) redujo la aparición de microalbuminuria en un 34% en el grupo de prevención primaria y un 43% en el de intervención secundaria (pacientes con complicaciones al principio del estudio); también se observó la reducción del riesgo de progresión a la albuminuria clínica.
Para evaluar si la reducción del riesgo de nefropatía diabética persiste a largo plazo la European Diploma in Intensive Care Medicine demostró que en el grupo intensivo inicial hubo menos casos de microalbuminuria nueva y de progresión a la albuminuria. En este estudio de seguimiento a largo plazo de los grupos del trabajo original DCCT, se demostró que el tratamiento intensivo resultó en una disminución significativa del desarrollo de IFG <60 ml/min/1,73 m2.
En los pacientes con DM2, los estudios de Kumamoto, el UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) y el Veterans Affairs Cooperative mostraron que con el control glucémico intensivo se redujo la nefropatía de reciente comienzo y la progresión de la nefropatía.
Una revisión sistemática y un metaanálisis de 7 ensayos evaluó el control intensivo de la glucosa en los puntos finales relacionados con el riñón en pacientes con DM2 y halló menor riesgo de desarrollar microalbuminuria y macroalbuminuria. Los grupos de control intensivo tuvieron una mediana de A1c que del 6,4 al 7,4%. La diferencia de A1c entre los grupos de control intensivo y los grupos control fue del 0,6 al 2,3%; 4 de los estudios demostraron una diferencia de A1c >1%. El análisis también comprobó que no hubo beneficios en cuanto a la duplicación de la creatinina sérica, el desarrollo de nefropatía terminal o la muerte relacionada con la enfermedad renal.
El estudio ACCORD mostró mayor riesgo de hipoglucemia y mortalidad en los pacientes con DM2 tratados con un control intensivo de la glucosa (A1c media 6,4% vs. 7,5%), sin ningún tipo de reducción del riesgo de enfermedades cardiovasculares. El aumento de la mortalidad no pudo ser atribuido a la hipoglucemia. En el ensayo ADVANCE, el control más intensivo de la glucemia (A1c 6,5% vs. 7,3%) no mostró reducción de las enfermedades cardiovasculares. Sin embargo, el grupo intensivo tuvo una reducción de la nefropatía del 21%. El estudio Veterans Affairs Diabetes Trial (grupo intensivo con A1c 6,9% vs. 8,4%) tampoco halló ningún beneficio en el riesgo de enfermedad cardiovascular con el estricto control de la glucosa.
Los datos muestran claramente que la reducción de la A1c conduce a un beneficio en lo que respecta a la nefropatía. Los beneficios de la reducción de la A1c también se ven en las tasas de retinopatía y neuropatía. Sin embargo, el efecto de reducir la A1c es mucho menor en lo que respecta a la enfermedad macrovascular. Por lo tanto, es razonable que una A1c objetivo ~7,0% ofrezca un riesgo óptimo con mayor beneficio para la relación que un objetivo A1c considerablemente menor.
Objetivo glucémico en la enfermedad renal crónica
Los niveles bajos de A1c se asocian con mayor riesgo de hipoglucemia, por lo que se requiere adaptar las A1c objetivo parra cada paciente. Las consecuencias de la hipoglucemia, que a su vez puede causar lesiones, infarto de miocardio, convulsiones, accidente cerebrovascular o muerte, son mayores en los pacientes frágiles y los ancianos, con hábitos alimenticios irregulares, tratados con insulina y sulfonilureas, y con ERC. Para aquellos con una esperanza de vida más corta, antecedentes de hipoglucemia grave o hipoglucemia asintomática, ERC y niños, las cifras objetivo para la A1c deben ser más elevadas.
La Controversies Conference on Diabetic Kidney Disease (DKD) (Conferencia sobre las Controversias en la Enfermedad Renal Diabética), contenida en la guía KDIGO abordó una serie de cuestiones relacionadas con la nefropatía diabética, incluyendo los objetivos adecuados del control glucémico. Hay datos y ensayos suficientes en relación con el objetivo ideal de la glucemia en los pacientes con ERC en los estadios ≥3.
Un estudio demostró que los niveles de A1c >9% y <6,5% se asociaron con una mayor mortalidad en presencia de ERC de grado ≥3 no dependiente de diálisis. Los diabéticos con nefropatía terminal se benefician manteniendo su A1c entre 7 y 8%, ya que los niveles de A1c >8% o <7% conllevan riesgos de aumento de muerte global y por causa cardiovascular. Una observación reciente de los pacientes que participan en estudios de investigación y que iniciaron diálisis a menor edad (<60 años) tuvieron peor supervivencia con una A1c >8,5% en comparación con aquellos con una A1c de 6,5 a 7,4%; no hubo diferencia en los pacientes de edad avanzada.
Precisión de la HbA1c
La hemoglobina A1c puede ser inexacta en algunos pacientes con enfermedad renal. Los factores que contribuyen incluyen la anemia por reducción de la vida útil de los glóbulos rojos, la hemólisis y la deficiencia de hierro; puede haber un aumento falso de los niveles por la carbamilación de la hemoglobina y la presencia de acidosis. La fructosamina y la albúmina glicosilada son medidas alternativas disponibles para estimar el control glucémico.
La fructosamina refleja la glicación de múltiples proteínas séricas, mientras que la albúmina glicosilada refleja solo la glicación de la albúmina; ambas proporcionan una estimación del control en las últimas 2 semanas. No está claro si para los diabéticos con ERC su medición es superior a la de la A1c para el control glucémico.
Algunos estudios indican que la albúmina glicosilada es superior a la A1c en los pacientes en diálisis, ya que la A1c tiende a subestimar el control glucémico en los pacientes con nefropatía terminal, pero otros argumentan que la A1c sigue siendo el estándar de oro para estos pacientes.
Tratamiento médico de la nefropatía diabética
El tratamiento médico de la DM está cambiando continuamente a medida que aparecen nuevas terapias y nuevos conocimientos sobre el perfil de seguridad de los medicamentos disponibles.
Insulina
"La disminución de la función renal se asocia con una vida media de la insulina más larga y una disminución de la necesidad de insulina"
Los pacientes con progresión a la enfermedad renal tienen mayor riesgo de hipoglucemia debido a la disminución del clearance de insulina y a algunos medicamentos utilizados para tratar la DM, como así al deterioro de la gluconeogénesis renal debido a la disminución de la masa del riñón. El riñón es responsable de aproximadamente el 30 al 80% de la eliminación de la insulina; la disminución de la función renal se asocia con una vida media de la insulina más larga y una disminución de la necesidad de insulina, coincidiendo con la disminución del IFG.
Todas las preparaciones de insulina disponibles pueden ser utilizadas en los pacientes con ERC, pero no hay asesoramiento sobre la reducción específica de la dosificación de insulina en esos pacientes. Para alcanzar los niveles de glucemia deseados, el tipo de insulina, la dosis y la administración deben adaptarse a cada paciente pero teniendo cuidado de no provocar hipoglucemia.
Un estudio aleatorizado de pacientes hospitalizados tratados con dosis de insulina según el peso del paciente y administradas en bolo a los pacientes con un IFG Los análogos de la insulina de acción prolongada son la glargina y la detemir.
La glargina tiene un inicio de acción a las 2-4 horas, con un pico mínimo y una duración de 20 a 24 horas; por lo general, se a aplica 1 vez/día. Una propiedad única de la glargina es que no tiene un pico claro. La insulina detemir tiene un inicio de acción a las 1-3 horas, con un pequeño pico a las 6-8 horas y una duración de la acción de 18 a 22 horas.
La insulina detemir se dosifica 2 veces/día para dar una cobertura basal adecuada en la DM1; en la DM2, a veces es suficiente administrarla 1vez/día. Existen varias preparaciones de insulinas premezcladas que tienen un porcentaje fijo de insulinas de acción intermedia, rápida o corta. Debido a que contienen 2 insulinas combinadas, poseen dos picos separados. Un ejemplo es la insulina “70/30” que tiene 70% de insulina NPH y 30% insulina regular. Estas presentaciones son convenientes para los pacientes que deben recibir 2 dosis diarias, pero ofrecen menos y más restricciones en la titulación de la insulina. Se debe administrar en horas fijas y el paciente debe ingerir alimentos consistentes.
A veces, la insulina 70/30 es útil en los pacientes que reciben alimentación por sonda durante 12 horas. Toda la insulina es de 100U, y se presenta como 100U/ml. La excepción es la insulina de 500U, la cual tiene 500 unidades de insulina/ml y está solamente disponible como insulina regular.
La elevada concentración de la insulina de 500U altera las propiedades de la insulina regular de manera que su farmacocinética es diferente. Tiene un comienzo de acción similar cercano a los 30 minutos, pero el pico se produce a las 4–8 horas y dura 14–15 horas. Puede administrarse 30 minutos antes de las comidas, en 2-3 dosis diarias, sin usar insulina basal. Generalmente, se utiliza en los pacientes con resistencia grave a la insulina y puede usarse en inyección subcutáneas o en bomba.
Medicamentos orales
Metformina
"La metformina no debe usarse cuando la creatininemia ≥1,5 mg/dl en hombres y ≥1,4 mg/dl en mujeres"
La metformina aumenta la sensibilidad a la insulina y disminuye la gluconeogénesis hepática; en algunos pacientes puede provocar pérdida de peso. Reduce la A1c en un 1,0–2,0%. Los efectos colaterales más comunes son la diarrea, el meteorismo y los calambres. Con su uso prolongado se ha hallado deficiencia de vitamina B12.
La FDA informa que la metformina no debe usarse cuando la creatininemia ≥1,5 mg/dl en los hombres y ≥1,4 mg/dl en las mujeres, o cuando el clearance de creatinina está disminuido en las personas >80 años. Debido a que la metformina se elimina por el riñón, esta recomendación tiene como objetivo reducir el riesgo de acidosis láctica aún en los individuos con un deterioro leve de la función renal. Sin embargo, la incidencia global de acidosis láctica por metformina es muy baja.
Una revisión de 347 trabajos prospectivos y estudios de observación de cohortes, de la base de datos de Cochrane no halló casos de acidosis láctica fatal o no fatal en 70.490 pacientes años luego del tratamiento con metformina o en 55.451 pacientes años bajo tratamiento con otros agentes antihiperglucémicos.
En un estudio que evaluó la acidosis láctica asociada a la metformina en 14 pacientes, se identificaron otras causas de acidosis láctica (por ej., shock clínico o hipoxia tisular), las que se identificaron como la causa principal y no específicamente la metformina; 10 de esos pacientes tuvieron una acumulación de la metformina debido a la creatininemia elevada (3,05-11,8 mg/dl) mientras que 4 pacientes con creatininemias más bajas e IFG todavía reducidos no tuvieron signos de acumulación de metformina.
Dadas las diferencias en la traducción de la creatinina en el clearance de creatinina sobre la base de la edad, el peso y la raza, es razonable guiarse por el IFG y no por la creatininemia sola. Si el IFG estimado (IFGe) es >60 ml/min/1,73 m2, la metformina se puede utilizar sin reducir la dosis. Si el IFGe es ≥45-59 ml/min/1,73 m2, es prudente continuar usando la metformina pero adaptando la dosificación y con un seguimiento más estrecho del estado de la función renal (cada 3 a 6 meses). Si el IFGe es ≥30-44 ml/min/1,73 m2, también hay que tener precaución con la dosificación y no pasar de los 1.000 mg/día o una reducción del 50%, haciendo controles de la función renal cada 3 meses y evitando iniciar la metformina en los pacientes con este nivel de ERC.
La metformina se debe evitar con un IFGe <30 ml/min/1,73 m2. Se recomienda suspender la metformina en presencia de situaciones de hipoxia o disminución aguda de la función renal, como la sepsis o el shock, la hipotensión, el infarto agudo de miocardio, y el uso de medios de contraste radiográfico u otros agentes nefrotóxicos. Este enfoque ha sido aceptado por las diversas sociedades científicas incluyendo KDIGO y ha sido confirmado en estudios adicionales. La DKD-KDIGO propone modificar las recomendaciones de la FDA.
Sulfonilureas
Las sulfonilureas se unen al receptor de sulfonilureas en las células ß pancreáticas y conducen a un aumento de la secreción de insulina. Descienden la A1c en un 1,5 a 2% y pueden causar hipoglucemia. Las sulfonilureas de primera generación se prescriben muy poco. Comúnmente, se utilizan las sulfonilureas de segunda generación como la glipizida, la glimepirida, la gliburida y la gliclazida. Las sulfonilureas disminuyen la A1c en un 1-2%.
Las sulfonilureas y sus metabolitos se eliminan por el riñón, lo que significa que a medida que disminuye el IFG aumenta el riesgo de hipoglucemia. El tratamiento con glimepirida y gliburida de pacientes con un IFG <60 ml/min/1,73 m2 aumenta considerablemente el riesgo de hipoglucemia, debido a la presencia de 2 metabolitos activos que en parte se eliminan por el riñón. La gliburida debe evitarse en los pacientes con un IFGe <60 ml/min/1,73 m2. La glimepirida debe utilizarse con precaución si el IFGe es <60 ml/min/1,73 m2 y está contraindicada en presencia de IFGe <30 ml/min/1,73 m2. Menos del 10% de la glipizida se elimina por vía renal pero igual hay que tener cuidado si el IFGe es <30 ml/min/1,73 m2 debido al riesgo de hipoglucemia.
Glinidas
La nateglinida y la repaglinida así como las sulfonilureas aumentan la secreción de insulina mediante el cierre de un receptor de sulfonilurea y de los canales de K dependientes del ATP en las células ß pancreáticas. Tienen una vida media más corta en comparación con las sulfonilureas. Dan lugar a una liberación de insulina rápida y de corta duración y deben tomarse antes de las comidas. También pueden causar hipoglucemia.
Las glinidas reducen la A1c en un promedio de 0,5 a 1,5%. En la ERC, el metabolito activo de la nateglinida se acumula; la nateglinida no debe utilizarse con un IFGe <60 ml/min/1,73 m2. El metabolito activo de la nateglinida se depura por hemodiálisis, por lo tanto puede ser utilizada en los pacientes sometidos a diálisis. A la inversa, la repaglinida parece ser segura en los individuos con ERC. Sin embargo, es razonable tener precaución en los pacientes con disfunción renal más grave, con IFGe <30 ml/min/1,73 m2, y comenzar con la dosis más baja (0,5 mg) para ir aumentando lentamente.
Tiazolidinadionas
Las tiazolidinadionas (pioglitazona, rosiglitazona) aumentan la sensibilidad a la insulina al actuar como agonistas de los PPAR (receptores activados por el proliferador de peroxidasa). No causan hipoglucemia y disminuyen la A1c entre un 0,5 y un 1,4%. Son metabolizadas por el hígado y pueden ser utilizadas en la ERC.
Sin embargo, un efecto secundario importante limitante es la retención de líquidos y no deben ser utilizadas en la insuficiencia cardiaca avanzada. Esto también hace que su uso se vea limitado en la ERC, en particular el pacientes está en diálisis. Estos fármacos han sido relacionados con un aumento de las tasas de fractura y pérdida ósea, por lo tanto su uso debe ser considerado en los pacientes con enfermedad ósea subyacente (como la osteodistrofia renal). Ante cualquier grado de ERC es necesario ajustar las dosis.
En septiembre de 2010, la FDA restringió el uso de la rosiglitazona porque algunos estudios la relacionaron con mayor un número más elevado de eventos cardiovasculares pero en 2014, luego de otras investigaciones, estas restricciones fueron levantadas.
Se ha planteado que existe una asociación entre la pioglitazona y el cáncer de vejiga, pero esto no ha podido ser confirmado en las investigaciones pertinentes. Recientemente, un análisis combinado de varias poblaciones tampoco halló ninguna asociación entre las tiazolidinadionas y el cáncer de vejiga.
Inhibidores de la α-glucosidasa
Los inhibidores de la α-glucosidasa (acarbosa, miglitol) disminuyen la ruptura de los oligosacáridos y los disacáridos en el intestino delgado, disminuyendo la ingesta de hidratos de carbono y retrasando la absorción de glucosa después de la comida. El efecto secundario más importante es la distensión abdominal, la flatulencia y los calambres abdominales. Normalmente consiguen disminuir la A1c en 0,5 a 0,8% y en general no modifican el peso.
La acarbosa se absorbe muy poco; en la orina solo aparece <2% del fármaco y sus metabolitos activos. Si la función renal está reducida, los niveles séricos de acarbosa y sus metabolitos son significativamente más elevados. El miglitol tiene mayor absorción sistémica y >95% se excreta por la orina. Se recomienda evitar su uso en los pacientes con un IFG <25 ml/min/1,73 m2. Por otra parte, no se han hecho estudios sobre su administración a largo plazo en pacientes con una creatinina >2 mg/dl, por lo que su uso debe ser evitado en estos pacientes.
Inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4
Los inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP 4) disminuyen la descomposición de las hormonas incretinas, como la GLP-1, y son la sitagliptina, la saxagliptina, la linagliptina y la alogliptina. Estos medicamentos no modifican el peso y disminuyen la A1c en un 0,5 a 0,8%.
Aproximadamente el 80% de la sitagliptina se elimina por el riñón. Con un IFGe ≥30 a <50 ml/min/1,73 m2 se debe usar la dosis de 50 mg, 1 vez/día, mientras que con un IFGe <30 ml/min/1,73 m2 se aconseja utilizar la dosis de 25 mg, 1 vez/día.
La saxagliptina también necesita ser reducida a 2,5 mg/día si el IFGe es ≤50 ml/min/1,73 m2; por el contrario, la dosis estándar para un IFGe >50 ml/min/1,73 m2 es 2,5 o 5 mg/día. Solo una pequeña cantidad de linagliptina se elimina por la orina; por lo tanto, aunque el IFG esté reducido, no es necesario ajustar las dosis. Si el IFGe es <60 ml/min/ ,73 m2, la dosis de alogliptina también necesita ser ajustada, partiendo de una dosis basal de 25 mg/día, a 12,5 mg/día. Si el IFGe es <30 ml/min/,73 m2, la dosis debe ser 6,25 mg/día.
Inhibidores del cotransportador sodio-glucosa 2 (SGLT2)
Los inhibidores del SGLT2 reducen la absorción de la glucosa a nivel renal, provocando un aumento de la excreción de glucosa y una reducción de la A1c de 0,9–1,0%. La glucosuria aumentada puede provocar una pérdida de peso de hasta 5 kg en 1 año. Debido al aumento de los eventos adversos relacionados con la contracción del volumen cardiovascular, en los pacientes con un IFGe de 45 a <60 ml/min/1,73 m2, la canagliflozina no debe administrarse en dosis >100 mg, 1 vez/día. Por otra parte, tampoco debe utilizarse si el IFGe es Otros medicamentos subcutáneos
Agonistas de los receptores del péptido símil glucagón 1 (GLP-1)
La exenatida (de liberación prolongada y regular) y la liraglutida son medicamentos inyectables que imitan a las hormonas intestinales conocidas como incretinas, que conducen a la liberación de insulina, y retardan la secreción de glucagón y el vaciamiento gástrico. Están aprobadas por la FDA para ser utilizadas con la metformina y/o las sulfonilureas, aunque en la práctica también se utilizan con insulina.
Contribuyen a la saciedad central reduciendo así el apetito y, a menudo, también el peso. La disminución media de la A1c es de 0,5-1,0%. Ambos agentes se han asociado con pancreatitis, mientras que la náusea es un efecto secundario común que puede limitar su uso. Por otra parte, en estudios en animales, la liraglutida se ha asociado al desarrollo de tumores tiroideos de células C y por lo tanto no debe prescribirse a pacientes con riesgo de cáncer medular de tiroides. La exenatida se administra 2 veces/día y la liraglutida, 1 vez/día; la exenatida de liberación prolongada se aplica 1 vez/semana. La albiglutida y la dulaglutida son otros agonistas del receptor de GLP-1 que también se pueden dosificarse 1 vez/semanal.
La eliminación de la exenatida disminuye a medida que el IFG es más bajo. Por otra parte, en un caso clínico de un paciente con insuficiencia renal y ERC, el uso de la exenatida produjo un aumento de la creatininemia que se resolvió al suspender el medicamento. La FDA informó casos de insuficiencia renal aguda asociados al uso de la exenatida y recomienda que sea utilizada con precaución en los pacientes con un IFGe de 30-50 ml/min/1,73 m2 y no utilizada si dicho índice es Estrategias para el control de la glucemia y otros factores de riesgo
El objetivo principal de optimizar el control glucémico para reducir el desarrollo de las complicaciones microvasculares y macrovasculares es universal. El régimen de medicación se hace según la comodidad del paciente y el médico y debe ser personalizado, sobre todo por los cambios de la función renal. Comúnmente, para aquellos que necesitan insulina, se utilizan las inyecciones diarias múltiples, a un promedio de 4/día.
La aproximación más cercana a la secreción de insulina fisiológica que se puede lograr es mediante la infusión subcutánea continua con una bomba de insulina. En la bomba se utiliza un solo tipo de insulina, como un análogo de acción rápida, que sirve como bolo basal e insulina de corrección. Las bombas de insulina requieren la vigilancia por parte del paciente y su uso debe ser supervisado por el endocrinólogo y educadores experimentados.
Existen sistemas de monitoreo continuo de la glucosa que permiten medir la glucemia en forma continuada: se inserta un pequeño catéter de plástico por vía subcutánea y se mide la glucosa cada 5 minutos. Los pacientes pueden ver esto en tiempo real y detectar los aumentos o disminuciones de la glucosa El beneficio adicional es que las alarmas de las lecturas altas y bajas pueden ser ajustadas.
Además del control de la glucemia, hay que aconsejar un enfoque integral del cuidado del paciente. Para el control del peso, son importantes la modificación del comportamiento y las modificaciones del estilo de vida, el mejoramiento de la nutrición, la modificación de la ingesta alimentaria y el monitoreo de la glucemia.
Para el tratamiento de la nefropatía es necesario hacer modificaciones adecuadas, con el consejo del nefrólogo. También se debe hacer el control de la presión arterial. En sí misma, la DM es una causa importante de enfermedades cardiovasculares y los individuos con ERC suelen morir por enfermedades cardiovasculares, siendo las mismas la principal causa de muerte en esta población. La presencia de microalbuminuria, albuminuria y disminución del IFG son conocidos predictores de enfermedad cardiovascular.
La combinación de DM y ERC es especialmente potente en cuanto al riesgo de enfermedad cardiovascular, lo que requiere un control muy estrecho de los factores de riesgo. Además se debe abordar el control de la hipertensión, la dislipidemia y el peso. La nutrición representa un papel importante en los diabéticos con enfermedad renal; debe haber un equilibrio de los diferentes factores dietéticos, incluyendo el Na, el K y el P, mientras que también se debe controlar la ingesta de proteínas, hidratos de carbono y grasas poco saludables.
En general, en los pacientes con sobrepeso y obesidad se recomienda bajar de peso y aumentar el ejercicio, teniendo en cuenta la necesidad de hacer pruebas de estrés cardiaco. Es útil recurrir a un dietista con experiencia y a un educador de diabetes certificado para seguir adecuadamente una dieta segura, el plan de ejercicios y alcanzar el peso objetivo. La DKD-KDIGO aborda algunas de las cuestiones referidas al manejo de la nefropatía diabética, incluido el manejo de la dislipidemia y el control de la presión arterial. La American Association of Diabetes también hace recomendaciones sobre el manejo de la presión arterial y la dislipidemia.
Tratamiento médico en los pacientes en diálisis y postrasplante
Hay unos pocos agentes orales que pueden ser utilizados con seguridad en los pacientes en diálisis, sobre todo si la DM es bastante leve. Sin embargo, la mayoría de los otros pacientes va a necesitar insulina para el control glucémico. Los pacientes en hemodiálisis pueden tener diferentes tasas de eliminación de la insulina, la que puede estar afectada por la diálisis. Los autores han hecho el control continuo de la glucosa en pacientes en hemodiálisis y comprobaron que las respuestas glucémicas son bastante idiosincrásicas por lo que consideran que los regímenes de insulina deben ser personalizados, para evitar tanto la hiper como la hipoglucemia durante y después de la hemodiálisis.
Los pacientes en diálisis peritoneal están expuestos a grandes cantidades de glucosa en el líquido de diálisis, lo que puede llevar a la hiperglucemia no controlada. En los pacientes en diálisis peritoneal continua es mejor utilizar la insulina en un régimen estándar o en bolo. Sin embargo, si se usa un ciclador nocturno de diálisis peritoneal, para cubrir mejor el aumento de la carga de glucosa puede ser mejor utilizar una combinación de insulinas con dosis fijas, como las insulinas 70/30 o 75/25, administrada al comienzo de la diálisis peritoneal. A menudo, el nefrólogo a cargo de la diálisis peritoneal modifica la concentración de glucosa del líquido de diálisis de acuerdo a la necesidad de mayor o menor remoción de líquido y esos cambios deben ser coordinados con el endocrinólogo para que las dosis de insulina puedan ser cambiadas en forma apropiada.
En el período inmediato posterior al trasplante, el control glucémico puede declinar en forma aguda debido a la iniciación del tratamiento anti rechazo (glucocorticoides, inhibidores de la calcineurina, sirolimus) y al aumento de la resistencia a la insulina. Por otra parte, los pacientes pueden experimentar otras fluctuaciones en sus rutinas diarias como los ajustes en la dieta, la actividad y los medicamentos. Debido a que hay muchas variables presentes, el control glucémico puede fluctuar bastante, lo que requiere el control estricto de la glucemia y el ajuste de los medicamentos.
Conclusiones
El manejo de los pacientes con DM y nefropatía necesita tener en cuenta varios aspectos. Es importante el control personalizado de la glucemia para alcanzar el control necesario para reducir las complicaciones, pero en forma segura, de manera monitoreada.
La detección del desarrollo de nefropatía debe hacerse en forma regular para identificar la microalbuminuria o las reducciones del IFG, como así establecer un régimen personalizado.
La prevención y el tratamiento de la nefropatía diabética y otras complicaciones necesitan un abordaje multifactorial con la intervención de diabetólogos, nefrólogos, dietistas, educadores de diabetes y otros especialistas en complicaciones de la diabetes, para brindar un programa de atención multifacética y poder reducir la progresión de la enfermedad.
Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti
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