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Estudio revela de qué modo el ejercicio protege el páncreas de los diabéticos
Los resultados se dieron a conocer en un artículo publicado en ‘The FASEB Journal’. También aparecen destacados en la sección Research Highlights de la revista ‘Nature Reviews Endocrinology’
FAPESP/DICYT Un estudio llevado a cabo en la Universidad de Campinas (Unicamp), en São Paulo, Brasil, mostró que una sustancia que secretan los músculos como respuesta al ejercicio físico –la interleucina 6 (IL-6)– aumenta la supervivencia de las células pancreáticas productoras de insulina en un modelo de diabetes del tipo I.
“Aparte de reforzar la importancia de la actividad física en el control de la diabetes, este descubrimiento abre el camino hacia el desarrollo de drogas que simulen la acción de la IL-6 en el páncreas”, dijo Claudio Cesar Zoppi, investigador del Laboratorio de Páncreas Endócrino y Metabolismo del Departamento de Biología Estructural y Funcional de la Unicamp, y uno de los autores del artículo.
La diabetes tipo I es provocada por el ataque autoinmune a las células beta productoras de insulina, explicó el investigador. A medida que las células mueren, la producción de la hormona se va tornando insuficiente para controlar los niveles de azúcar en la sangre.
Estudios recientes ya habían mostrado que, en portadores de diabetes tipo I y también del tipo II (casos en los que la producción de insulina es elevada, pero existe una resistencia de ciertas células a la acción de la hormona), la adopción de un programa de entrenamiento físico mejora tanto la supervivencia como la función de las células beta.
Resultados que figuran en la literatura científica también indican que la actividad física no solamente torna el ambiente del páncreas más favorable a la supervivencia de las células –al disminuir la glicemia, la inflamación y los triglicéridos, por ejemplo– sino que también induce adaptaciones directas en las células beta.
“La pregunta que intentamos responder en el marco de este estudio fue la siguiente: ¿qué mecanismos moleculares e intracelulares se alteran en las células beta debido al ejercicio físico, y cómo llega esa señal hasta el páncreas?”, dijo Zoppi.
Para develar este enigma, se llevaron a cabo diversos experimentos durante el posdoctorado de Flávia Maria Moura de Paula, realizado con beca de la Fapesp y bajo la supervisión del profesor Antonio Carlos Boschero, de la Unicamp. Boschero y Zoppi también están vinculados al Centro de Investigaciones en Obesidad y Comorbilidades (OCRC, por sus siglas en inglés), uno de los Centros de Investigación, Innovación y Difusión (CEPIDs) de la Fapesp.
En uno de los modelos, se sometió durante dos meses a ratones sanos a un programa de entrenamiento físico de resistencia, es decir, de larga duración y baja intensidad. Al cabo de ese período, los investigadores extrajeron muestras de islotes pancreáticos, las estructuras en las cuales se ubican las células beta, productoras de insulina.
“El siguiente paso consistió en simular, in vitro, el ataque autoinmune a las células beta, de manera análoga a lo que ocurre en portadores de diabetes tipo I. Para ello incubamos los islotes de los ratones con las citocinas proinflamatorias interferón-gamma e interleucina 1-beta, las mismas secretadas por las células de defensa”, explicó Zoppi.
Los islotes de los ratones entrenados presentaron un índice de mortalidad un 50 por ciento menor que los de los ratones sedentarios, pertenecientes al grupo de control. Asimismo, los investigadores observaron que había una menor producción de óxido nítrico y de la proteína caspasa 3 fragmentada, sustancias que le señalizan a la célula que es hora de entrar en proceso de apoptosis (la muerte celular programada).
“Pero los islotes pancreáticos poseen otros tipos de células, entre ellas la célula alfa y la célula delta. Necesitábamos demostrar más específicamente el efecto de los ejercicios sobre las células beta”, dijo Zoppi.
Se hicieron entonces experimentos in vitro con dos linajes celulares de células beta: el linaje INS-1E (proveniente de rata) y el MIN-6 (proveniente de ratón). El estímulo del ejercicio físico se simuló farmacológicamente, explicó el investigador.
“Incubamos un linaje de células musculares con una droga conocida por inducir las mismas adaptaciones que generan los ejercicios de resistencia. Posteriormente incubamos los linajes de células beta únicamente con el medio de cultivo de esas células musculares ‘entrenadas’ farmacológicamente. En otro experimento, se incubaron los linajes de células beta con suero de los animales sometidos al entrenamiento de resistencia. De este modo, fue posible simular el ambiente celular de un animal entrenado”, dijo.
Los resultados fueron similares al que se observó en el experimento realizado con los islotes. La mortalidad de las células INS-1E “entrenadas” fue un 50 por ciento menor que en la situación de control.
“Todavía faltaba descubrir qué molécula sería la interlocutora en esa conversación entre el músculo y las células beta. Imaginamos que una posible aspirante sería la IL-6, pues las contracciones musculares estimulan la liberación de grandes cantidades de esa citocina”, comentó Zoppi.
Asimismo, según sostuvo el investigador, estudios recientes habían demostrado que la IL-6 es un importante señalizador entre tejidos, fundamentalmente aquéllos que toman parte en el control glucémico, enviando señales de los músculos a órganos tales como el hígado y el hipotálamo.
Para verificar esta hipótesis, los investigadores repitieron los experimentos iniciales y observaron que, cuando se agregaba un inhibidor farmacológico de la IL-6 al medio de cultivo, quedaba abolido el efecto protector del ejercicio.
Para reforzar los resultados, el grupo empleó un modelo de ratón genéticamente modificado para no expresar la IL-6. Se sometió a los animales al entrenamiento y, al cabo de dos meses, se trató a los islotes de animales de control (sedentarios) en las mismas condiciones anteriores con el suero de animales entrenados que no expresaban la IL-6.
“Repetimos el mismo experimento y, en ese caso, el ejercicio físico no tuvo ningún efecto protector sobre las células beta”, comentó Zoppi.
Los resultados se dieron a conocer en un artículo publicado en The FASEB Journal. También aparecen destacados en la sección Research Highlights de la revista Nature Reviews Endocrinology.
Nuevos medicamentos
Actualmente, De Paula realiza experimentos con islotes de donadores humanos en el Laboratorio de Medicina Experimental de la Universidad Libre de Bruselas, en Bélgica, para intentar repetir los resultados observados en ratones. El grupo de la Unicamp también planea realizar un estudio con miras a prospectar moléculas capaces de activar la misma vía de señalización de la IL-6 en el páncreas.
“Creo que no podremos emplear directamente la IL-6 como tratamiento, pues esta presenta múltiples acciones, y, dependiendo del contexto, puede tener acción anti o proinflamatoria. Quizá podamos encontrar un análogo con efecto terapéutico”, explicó Zoppi.
La investigación está realizándose en el marco del Proyecto Temático intitulado Mecanismos moleculares implicados en la disfunción y la muerte de células beta pancreáticas en la Diabetes Mellitus: estrategias para la inhibición de estos procesos y para la recuperación de la masa insular en distintos modelos celulares y animales, coordinado por Boschero.
FAPESP/DICYT Un estudio llevado a cabo en la Universidad de Campinas (Unicamp), en São Paulo, Brasil, mostró que una sustancia que secretan los músculos como respuesta al ejercicio físico –la interleucina 6 (IL-6)– aumenta la supervivencia de las células pancreáticas productoras de insulina en un modelo de diabetes del tipo I.
“Aparte de reforzar la importancia de la actividad física en el control de la diabetes, este descubrimiento abre el camino hacia el desarrollo de drogas que simulen la acción de la IL-6 en el páncreas”, dijo Claudio Cesar Zoppi, investigador del Laboratorio de Páncreas Endócrino y Metabolismo del Departamento de Biología Estructural y Funcional de la Unicamp, y uno de los autores del artículo.
La diabetes tipo I es provocada por el ataque autoinmune a las células beta productoras de insulina, explicó el investigador. A medida que las células mueren, la producción de la hormona se va tornando insuficiente para controlar los niveles de azúcar en la sangre.
Estudios recientes ya habían mostrado que, en portadores de diabetes tipo I y también del tipo II (casos en los que la producción de insulina es elevada, pero existe una resistencia de ciertas células a la acción de la hormona), la adopción de un programa de entrenamiento físico mejora tanto la supervivencia como la función de las células beta.
Resultados que figuran en la literatura científica también indican que la actividad física no solamente torna el ambiente del páncreas más favorable a la supervivencia de las células –al disminuir la glicemia, la inflamación y los triglicéridos, por ejemplo– sino que también induce adaptaciones directas en las células beta.
“La pregunta que intentamos responder en el marco de este estudio fue la siguiente: ¿qué mecanismos moleculares e intracelulares se alteran en las células beta debido al ejercicio físico, y cómo llega esa señal hasta el páncreas?”, dijo Zoppi.
Para develar este enigma, se llevaron a cabo diversos experimentos durante el posdoctorado de Flávia Maria Moura de Paula, realizado con beca de la Fapesp y bajo la supervisión del profesor Antonio Carlos Boschero, de la Unicamp. Boschero y Zoppi también están vinculados al Centro de Investigaciones en Obesidad y Comorbilidades (OCRC, por sus siglas en inglés), uno de los Centros de Investigación, Innovación y Difusión (CEPIDs) de la Fapesp.
En uno de los modelos, se sometió durante dos meses a ratones sanos a un programa de entrenamiento físico de resistencia, es decir, de larga duración y baja intensidad. Al cabo de ese período, los investigadores extrajeron muestras de islotes pancreáticos, las estructuras en las cuales se ubican las células beta, productoras de insulina.
“El siguiente paso consistió en simular, in vitro, el ataque autoinmune a las células beta, de manera análoga a lo que ocurre en portadores de diabetes tipo I. Para ello incubamos los islotes de los ratones con las citocinas proinflamatorias interferón-gamma e interleucina 1-beta, las mismas secretadas por las células de defensa”, explicó Zoppi.
Los islotes de los ratones entrenados presentaron un índice de mortalidad un 50 por ciento menor que los de los ratones sedentarios, pertenecientes al grupo de control. Asimismo, los investigadores observaron que había una menor producción de óxido nítrico y de la proteína caspasa 3 fragmentada, sustancias que le señalizan a la célula que es hora de entrar en proceso de apoptosis (la muerte celular programada).
“Pero los islotes pancreáticos poseen otros tipos de células, entre ellas la célula alfa y la célula delta. Necesitábamos demostrar más específicamente el efecto de los ejercicios sobre las células beta”, dijo Zoppi.
Se hicieron entonces experimentos in vitro con dos linajes celulares de células beta: el linaje INS-1E (proveniente de rata) y el MIN-6 (proveniente de ratón). El estímulo del ejercicio físico se simuló farmacológicamente, explicó el investigador.
“Incubamos un linaje de células musculares con una droga conocida por inducir las mismas adaptaciones que generan los ejercicios de resistencia. Posteriormente incubamos los linajes de células beta únicamente con el medio de cultivo de esas células musculares ‘entrenadas’ farmacológicamente. En otro experimento, se incubaron los linajes de células beta con suero de los animales sometidos al entrenamiento de resistencia. De este modo, fue posible simular el ambiente celular de un animal entrenado”, dijo.
Los resultados fueron similares al que se observó en el experimento realizado con los islotes. La mortalidad de las células INS-1E “entrenadas” fue un 50 por ciento menor que en la situación de control.
“Todavía faltaba descubrir qué molécula sería la interlocutora en esa conversación entre el músculo y las células beta. Imaginamos que una posible aspirante sería la IL-6, pues las contracciones musculares estimulan la liberación de grandes cantidades de esa citocina”, comentó Zoppi.
Asimismo, según sostuvo el investigador, estudios recientes habían demostrado que la IL-6 es un importante señalizador entre tejidos, fundamentalmente aquéllos que toman parte en el control glucémico, enviando señales de los músculos a órganos tales como el hígado y el hipotálamo.
Para verificar esta hipótesis, los investigadores repitieron los experimentos iniciales y observaron que, cuando se agregaba un inhibidor farmacológico de la IL-6 al medio de cultivo, quedaba abolido el efecto protector del ejercicio.
Para reforzar los resultados, el grupo empleó un modelo de ratón genéticamente modificado para no expresar la IL-6. Se sometió a los animales al entrenamiento y, al cabo de dos meses, se trató a los islotes de animales de control (sedentarios) en las mismas condiciones anteriores con el suero de animales entrenados que no expresaban la IL-6.
“Repetimos el mismo experimento y, en ese caso, el ejercicio físico no tuvo ningún efecto protector sobre las células beta”, comentó Zoppi.
Los resultados se dieron a conocer en un artículo publicado en The FASEB Journal. También aparecen destacados en la sección Research Highlights de la revista Nature Reviews Endocrinology.
Nuevos medicamentos
Actualmente, De Paula realiza experimentos con islotes de donadores humanos en el Laboratorio de Medicina Experimental de la Universidad Libre de Bruselas, en Bélgica, para intentar repetir los resultados observados en ratones. El grupo de la Unicamp también planea realizar un estudio con miras a prospectar moléculas capaces de activar la misma vía de señalización de la IL-6 en el páncreas.
“Creo que no podremos emplear directamente la IL-6 como tratamiento, pues esta presenta múltiples acciones, y, dependiendo del contexto, puede tener acción anti o proinflamatoria. Quizá podamos encontrar un análogo con efecto terapéutico”, explicó Zoppi.
La investigación está realizándose en el marco del Proyecto Temático intitulado Mecanismos moleculares implicados en la disfunción y la muerte de células beta pancreáticas en la Diabetes Mellitus: estrategias para la inhibición de estos procesos y para la recuperación de la masa insular en distintos modelos celulares y animales, coordinado por Boschero.
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